Thành phần:
Bosentan (dưới dạng Bosentan monohydrat) 62,5 mg.
Chỉ định:
Điều trị tăng huyết áp động mạch phổi ( Nhóm I tổ chức y tế thế giới) ở bệnh nhân có các triệu chứng nhóm III hoặc IV Tổ chức y tế thế giới, để cải thiện khả năng luyện tập và làm giảm tỷ lệ trường hợp xấu về lâm sàng.
Dược lực học
Endothelin – 1 (ET – 1) là một hormon thần kinh tác dụng bởi sự gắn kết với thụ thể ETA và ETB ở nội bộ và cơ trơn mạch. Nồng độ ET – 1 tăng lên trong huyết tương và mô phổi của bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi, gợi ý về vai trò gây bệnh của ET-1. Bosentan là một thuốc đối kháng đặc hiệu và cạnh tranh ở các thụ thể của endothelin tuýp ETA và ETB. Bosentan có ái lực hơi cao hơn đối với thụ thể ETA so với thụ thể ETB.
Dược động học
ở người khỏe mạnh, sau khi uống, nồng độ trong huyết tương đối đa của Bosentan đạt được trong vòng 3 – 5 giờ và thời gian bán thải khoảng 5 giờ. ít dữ liệu trên bệnh nhân cho thấy sự lưu lại trong Bosentan trong cơ thể bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi lớn hơn khoảng 2 lần so với người lớn khỏe mạnh.
Hấp thu: sinh khả dụng tuyệt đối của Bosentan ở người tình nguyện bình thường khoảng 50% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đối đạt đươc trong khoảng 3-5 giờ sau khi uống 1 liều.
phân bố: thể tích phân bố khoảng 18 lít. Bosentan gắn kết ở mức cao (>98%) với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. Bosentan không thâm nhập vào hồng cầu.
chuyển hóa: Bosentan được chuyển hóa ở gan. bosentan có 3 chất chuyển hóa, một chất có hoạt tính dược lý và có thể đóng góp 10-20% vào tác dụng của Bosentan. Bosentan là chất gây cảm ứng enzym CYP2C9 và CYP3A4 và có thể cả CYP2C19.
Thải trừ: sự thanh thải toàn phần sau khi 1 liều tiêm tĩnh mạch khoảng 4 lit/giờ ở bệnh nhân có tăng huyết áp động mạch phổi. khi uống thuốc nhiều liều, nồng độ trong huyết tương ở người lớn khỏe mạnh giảm dần đến 50 -65 % nồng độ nhận thấy sau khi dùng liều đơn, có thể do tác dụng tự cảm ứng của enzym chuyển hóa ở gan. trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 – 5 ngày. Bosentan được thải trừ do sự bài tiết trong mật sau khi được chuyển hóa ở gan. Dưới 3% của một liều uống được bài tiết trong nước tiểu. Thời gian bán thải khoảng 5 giờ.
Liều lượng – Cách dùng
Bệnh nhân trên 12 tuổi: bắt đầu điều trị với Misenbo 62,5 mg x 2 lần/ngày. Người có thể trọng thấp (<40 kg), liều khởi đầu và liều duy trì là 62.5 mg x 2 lần/ ngày.
Trẻ em: Liều khuyến cáo cho trẻ em 1 tháng tuổi – 12 tuổi.
+ 10 – 20 kg: khởi đầu 31,25 mg/lần/ngày, sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 31,25 mg x 2 lần/ngày.
+ 20 – 40 kg: khởi đầu 31,25 mg x 2 lần/ngày, sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 62,5 mg x 2 lần/ngày.
+Trên 40 kg: khởi đầu 62,5mg x 2 lần/ngày. sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 125 mg x 2 lần/ ngày.
Bệnh nhân suy thận: không cần điều chỉnh liều
cách dùng
phải uống viên vào buổi sáng và buổi chiều, cùng hoặc không cùng với thức ăn.
chống chỉ định
mẫn cảm với Bosentan hay bất kỳ thành phần nào của thuốc
Phụ nữ có thai
Dùng đồng thời với Cyclosporin A ( gây tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của Bosentan), glyburic ( tăng nguy cơ tăng các enzym gan).
suy gan vừa hoặc nặng, bệnh nhân có aminotransferase cao (> 3 x ULN)
Tác dụng phụ
Tác dụng phụ được báo cáo bao gồm nhức đầu, viêm mũi – họng, đỏ bừng mặt, phù nề, hạ huyết áp, chóng mặt, đành trống ngực, rối loạn tiêu hóa, ngưa, phát ban, mệt mỏi, chuột rút, thiếu máu.
sốc phản vệ và phù mạch hiếm khi được báo cáo.
tăng Enzym gan phụ thuộc liều có thể xảy ra, bất thường chức năng gan, xơ gan và suy gan đã được báo cáo.
Bosentan gây thái quai ở động vật
Trẻ em: Liều khuyến cáo cho trẻ em 1 tháng tuổi – 12 tuổi.
+ 10 – 20 kg: khởi đầu 31,25 mg/lần/ngày, sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 31,25 mg x 2 lần/ngày.
+ 20 – 40 kg: khởi đầu 31,25 mg x 2 lần/ngày, sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 62,5 mg x 2 lần/ngày.
+Trên 40 kg: khởi đầu 62,5mg x 2 lần/ngày. sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 125 mg x 2 lần/ ngày.
Bệnh nhân suy thận: không cần điều chỉnh liều
cách dùng
phải uống viên vào buổi sáng và buổi chiều, cùng hoặc không cùng với thức ăn.
chống chỉ định
mẫn cảm với Bosentan hay bất kỳ thành phần nào của thuốc
Phụ nữ có thai
Dùng đồng thời với Cyclosporin A ( gây tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của Bosentan), glyburic ( tăng nguy cơ tăng các enzym gan).
suy gan vừa hoặc nặng, bệnh nhân có aminotransferase cao (> 3 x ULN)
Tác dụng phụ
Tác dụng phụ được báo cáo bao gồm nhức đầu, viêm mũi – họng, đỏ bừng mặt, phù nề, hạ huyết áp, chóng mặt, đành trống ngực, rối loạn tiêu hóa, ngưa, phát ban, mệt mỏi, chuột rút, thiếu máu.
sốc phản vệ và phù mạch hiếm khi được báo cáo.
tăng Enzym gan phụ thuộc liều có thể xảy ra, bất thường chức năng gan, xơ gan và suy gan đã được báo cáo.
Bosentan gây thái quai ở động vật
Quá liều và cách xử trí
Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là nhức đầu nhẹ đến vừa, nôn, buôn nôn, chóng mặt, mờ mắt, tăng nhịp tim. Quá liều lớn có thể dẫn đến hạ huyết áp rõ rệt cần sự hỗ trợ tim mạch tích cực.
không có kinh nghiệm riêng biệt về quá liều Bosentan.
Chống chỉ định:
mẫn cảm với Bosentan hay bất kỳ thành phần nào của thuốc
Phụ nữ có thai
Dùng đồng thời với Cyclosporin A ( gây tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của Bosentan), glyburic ( tăng nguy cơ tăng các enzym gan).
suy gan vừa hoặc nặng, bệnh nhân có aminotransferase cao (> 3 x ULN)
Phụ nữ có thai
Dùng đồng thời với Cyclosporin A ( gây tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của Bosentan), glyburic ( tăng nguy cơ tăng các enzym gan).
suy gan vừa hoặc nặng, bệnh nhân có aminotransferase cao (> 3 x ULN)
Tương tác thuốc:
Cytochrom P450: Bosentan được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A. Dùng đồng thời chất ức chế CYP2C9 ((fluconazol hoặc amiodaron) và chât ức chế manh CYP3A (ketoconazol, itraconazol) hoặc chất ức chế trung bình CYP3A (amprenavir, erythromycin, fluconazol, diltiazem) với Bosentan có thể làm gia tăng nồng độ Bosentan trong huyết tương. Không khuyến cáo phối hợp cùng một chát ức chề CYP2C9 và một chất ức chế CYP3A mạnh hoặc trung bình với Bosentan.
Bosentan là một chất cảm ứng CYP3A và CYP2C9. Do đó nồng độ trong huyết tương của thuốc được chuyển hóa bởi hai isozym này sẽ giảm khi dùng cùng với Bosentan. Bosentan không có tác dụng ức chế bất kỳ Isozym CYP invitro (CYP1A2, CYP2C1, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). Do đó, Bosentan không làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc chuyển hóa bởi các enzym này.
Cyclosporin A: nồng độ Bosentan trong huyết tương tăng trong khi nồng độ Cyclosporin giảm, vì vậy chống chỉ định khi dùng đồng thời Bosentan và Cyclosporin A.
Tacrolimus: dùng đồng thời Bosentan và tacrolimus trên động vật làm tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của Bosentan. Cần phải thận trọng nếu dùng đồng thời.
Glyburid: tăng nguy cơ tăng aminotransferase gan ở bệnh nhân dùng đồng thời bosentan với Glyburid. Chống chỉ định dùng kết hợp và xem xét dùng các thuốc hạ đường huyết khác. việc dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của Bosentan, glyburid cũng như các thuốc hạ đường huyết uống khác được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 hoặc CYP3A4. Caafn phải xem xét khả năng sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng các thuốc này.
Kotoconazol: làm tăng nồng độ huyết tương của Bosentan. Không cần phải điều điều chỉnh liều Bosentan nhưng phải xem xét khả năng tăng tác dụng của Bosentan.
Simvastin và các statin khác: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của simvastatin và các statin khác được chuyển hóa CYP3A4. Cần xem xét khả năng giảm hiệu lực của statin, theo dõi nồng độ Cholesterol huyết sau khi bắt đầu dùng Bosentan và điều chỉnh liều statin nếu cần thiết.
warfarin: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của warfarin. Kinh nghiệm lâm sàng không cho thấy thay đổi có liên quan về lâm sàng ở INR hoặc liều warfarin. vì warfarin có chỉ số điều trị hẹp, cần theo dõi những thông số đông máu và chỉnh liều warfarin nếu cần.
Digoxin, nimodipin và losartan: Bosentan không có tương tác dược động học có ý nghĩa digoxin và nimodipin; losartan không có tác dụng có ý nghĩa trên nồng độ huyết tương của Bosentan.
Sildenafil: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của sidenafil và tăng nồng độ huyết tương của Bosentan. Cẩn thận trọng khi dùng kết hợp, theo dõi những phản ứng lâm sàng và tác dụng phụ, chỉnh liều nếu cần thiết.
Rifampicin: dùng đồng thời làm tăng nồng độ đấy của Bosentan sau liều dùng đồng thời đầu tiên nhưng làm giảm nồng độ Bosentan ở trạng thái ổn định. Theo dõi chức năng gan hàng tuần trong 4 tuần đầu tiên, sau đó hàng tháng.
các thuốc tránh thai hormon: một nghiên cứu về tương tác đã chứng minh rằng việc dùng đồng thời Bosentan với thuốc tránh thai hormon uống gây giảm trung bình nồng độ Norethindron và ethinyl estradiol tương ứng 14% và 31%. Tuy nhiên, mức giảm phơi nhiễm tương ứng là 56% và 66%. vì vậy, các thuốc tránh thai hormon bao gồm các dạng thuốc uống, tiêm, chân bì và cấy dưới da có thể không chắc chắn khi dùng chung với bosentan.
Lopinavir/ Ritonavir hay phát đồ điều trị HIV có Ritonavir khác: dữ liều Invitro cho thấy Bosentan là chất nền của protein vận chuyển anion hữu cơ (Organic Anion Transport Protein – OATP), CYP3A, CYP2C9. Ritonavir ức chế OATP và CYP3A. Tuy nhiên, tác động của ritonavir trên dược động học bosentan phần lớn do ảnh hưởng của nó trên OATP. trên những tình nguyện viên bình thường, dùng đồng thời Bosentan 125mg/2 lần/ngày với lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg x 2 lần/ngày làm tăng nồng độ đáy của bosentan vào ngày thứ 4 và thứ 10 tương ứng khoảng 48 lần và 5 lần so với những người chỉ dùng Bosentan. Vì vậy, cần điều chỉnh liều Bosentan khi bắt đầu dùng Lopinavir/ritonavir. Chỉ định đồng thời Bosentan 125 mg/2 lần/ngày không có tác động đáng kể trên dược động học của lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg x 2 lần/ ngày.
Bosentan là một chất cảm ứng CYP3A và CYP2C9. Do đó nồng độ trong huyết tương của thuốc được chuyển hóa bởi hai isozym này sẽ giảm khi dùng cùng với Bosentan. Bosentan không có tác dụng ức chế bất kỳ Isozym CYP invitro (CYP1A2, CYP2C1, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). Do đó, Bosentan không làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc chuyển hóa bởi các enzym này.
Cyclosporin A: nồng độ Bosentan trong huyết tương tăng trong khi nồng độ Cyclosporin giảm, vì vậy chống chỉ định khi dùng đồng thời Bosentan và Cyclosporin A.
Tacrolimus: dùng đồng thời Bosentan và tacrolimus trên động vật làm tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của Bosentan. Cần phải thận trọng nếu dùng đồng thời.
Glyburid: tăng nguy cơ tăng aminotransferase gan ở bệnh nhân dùng đồng thời bosentan với Glyburid. Chống chỉ định dùng kết hợp và xem xét dùng các thuốc hạ đường huyết khác. việc dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của Bosentan, glyburid cũng như các thuốc hạ đường huyết uống khác được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 hoặc CYP3A4. Caafn phải xem xét khả năng sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng các thuốc này.
Kotoconazol: làm tăng nồng độ huyết tương của Bosentan. Không cần phải điều điều chỉnh liều Bosentan nhưng phải xem xét khả năng tăng tác dụng của Bosentan.
Simvastin và các statin khác: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của simvastatin và các statin khác được chuyển hóa CYP3A4. Cần xem xét khả năng giảm hiệu lực của statin, theo dõi nồng độ Cholesterol huyết sau khi bắt đầu dùng Bosentan và điều chỉnh liều statin nếu cần thiết.
warfarin: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của warfarin. Kinh nghiệm lâm sàng không cho thấy thay đổi có liên quan về lâm sàng ở INR hoặc liều warfarin. vì warfarin có chỉ số điều trị hẹp, cần theo dõi những thông số đông máu và chỉnh liều warfarin nếu cần.
Digoxin, nimodipin và losartan: Bosentan không có tương tác dược động học có ý nghĩa digoxin và nimodipin; losartan không có tác dụng có ý nghĩa trên nồng độ huyết tương của Bosentan.
Sildenafil: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của sidenafil và tăng nồng độ huyết tương của Bosentan. Cẩn thận trọng khi dùng kết hợp, theo dõi những phản ứng lâm sàng và tác dụng phụ, chỉnh liều nếu cần thiết.
Rifampicin: dùng đồng thời làm tăng nồng độ đấy của Bosentan sau liều dùng đồng thời đầu tiên nhưng làm giảm nồng độ Bosentan ở trạng thái ổn định. Theo dõi chức năng gan hàng tuần trong 4 tuần đầu tiên, sau đó hàng tháng.
các thuốc tránh thai hormon: một nghiên cứu về tương tác đã chứng minh rằng việc dùng đồng thời Bosentan với thuốc tránh thai hormon uống gây giảm trung bình nồng độ Norethindron và ethinyl estradiol tương ứng 14% và 31%. Tuy nhiên, mức giảm phơi nhiễm tương ứng là 56% và 66%. vì vậy, các thuốc tránh thai hormon bao gồm các dạng thuốc uống, tiêm, chân bì và cấy dưới da có thể không chắc chắn khi dùng chung với bosentan.
Lopinavir/ Ritonavir hay phát đồ điều trị HIV có Ritonavir khác: dữ liều Invitro cho thấy Bosentan là chất nền của protein vận chuyển anion hữu cơ (Organic Anion Transport Protein – OATP), CYP3A, CYP2C9. Ritonavir ức chế OATP và CYP3A. Tuy nhiên, tác động của ritonavir trên dược động học bosentan phần lớn do ảnh hưởng của nó trên OATP. trên những tình nguyện viên bình thường, dùng đồng thời Bosentan 125mg/2 lần/ngày với lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg x 2 lần/ngày làm tăng nồng độ đáy của bosentan vào ngày thứ 4 và thứ 10 tương ứng khoảng 48 lần và 5 lần so với những người chỉ dùng Bosentan. Vì vậy, cần điều chỉnh liều Bosentan khi bắt đầu dùng Lopinavir/ritonavir. Chỉ định đồng thời Bosentan 125 mg/2 lần/ngày không có tác động đáng kể trên dược động học của lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg x 2 lần/ ngày.
Chú ý đề phòng:
Không được bắt đầu điều trị với Bosentan nếu huyết áp tâm thu dưới 85 mmHg.
Bosentan chống chỉ định với những bệnh nhân suy gan vừa và nặng. Nồng độ aminotransferase gan nên được đo trước khi bắt đầu điều trị, 1 lần/ tháng trong quá trình điều trị và 2 tuần sau khi tăng liều.
+ Không nên bắt đầu điều trị với Bosentan ở những bệnh nhân có nồng độ aminotransferase cao gấp 3 lần giới hạn trên.
+ Nếu nồng độ aminotransferase cao gấp 3-5 lần trong quá trình điều trị, nên ngưng sử dụng Bosentan hay giảm liều và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. Nếu mức aminotransferase trở về trị số trước điều trị, có thể tiếp tục liệu pháp điều trị hay bắt đầu lại, nhưng nồng độ aminotransferase nên được kiểm tra sau 3 ngày, sau 2 tuần và mỗi tháng.
+ Nếu nồng độ aminotransferase tăng gấp 5 – 8 lần, nên ngưng dùng Bosentan và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. khi các mức aminotransferase trở về trị số trước điều trị, xem xét việc điều trị trở lại.
+ Nếu nồng độ tăng hơn 8 lần hay có những triệu chứng của độc gan hay tăng bilirubin toàn phần cao gấp 2 lần, ngưng điều trị và không xem xét việc điều trị trở lại Bosentan.
cần theo dõi nồng độ Hemoglobin sau 1 và 3 tháng điều trị sau đó cứ 3 tháng một lần trong suốt quá trình điều trị. Nếu giảm rõ rệt nồng độ hemoglobin, cần đánh giá thêm để xác định nguyên nhân và nhu cầu về trị liệu đặc hiệu.
Không nên dùng Bosentan ở những bệnh nhân hạ huyết áp. Mặc dù không có bằng chứng về sự hồi ứng cấp tính sau khi ngưng Bosentan, để tránh khả năng xấu đi về lâm sàng, nên giảm liều từ từ.
Nếu các dấu hiệu của phù phổi xảy ra khi dùng Bosentan, cần xem xét khả năng có bệnh tắc tĩnh mạch phổi kết hợp và phải ngưng dùng bosentan.
Thận trọng lựa chọn liều đối với bệnh nhân cao tuổi, xét đến tần số cao giảm chức năng gan, thận hoặc tim, các bệnh mắc đồng thời hoặc điều trị với các thuốc khác.
Bosentan và những thuốc đối kháng thụ thể Endothelin gây quái thai ở chuột và không nên dùng cho phụ nữ mang thai hay phụ nữ có khả năng sinh đẻ nhưng không sử dụng phương pháp tranh thai tin cậy. Các biện pháp tránh thai nội tiết có thể không đầy đủ.
Bosentan chống chỉ định với những bệnh nhân suy gan vừa và nặng. Nồng độ aminotransferase gan nên được đo trước khi bắt đầu điều trị, 1 lần/ tháng trong quá trình điều trị và 2 tuần sau khi tăng liều.
+ Không nên bắt đầu điều trị với Bosentan ở những bệnh nhân có nồng độ aminotransferase cao gấp 3 lần giới hạn trên.
+ Nếu nồng độ aminotransferase cao gấp 3-5 lần trong quá trình điều trị, nên ngưng sử dụng Bosentan hay giảm liều và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. Nếu mức aminotransferase trở về trị số trước điều trị, có thể tiếp tục liệu pháp điều trị hay bắt đầu lại, nhưng nồng độ aminotransferase nên được kiểm tra sau 3 ngày, sau 2 tuần và mỗi tháng.
+ Nếu nồng độ aminotransferase tăng gấp 5 – 8 lần, nên ngưng dùng Bosentan và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. khi các mức aminotransferase trở về trị số trước điều trị, xem xét việc điều trị trở lại.
+ Nếu nồng độ tăng hơn 8 lần hay có những triệu chứng của độc gan hay tăng bilirubin toàn phần cao gấp 2 lần, ngưng điều trị và không xem xét việc điều trị trở lại Bosentan.
cần theo dõi nồng độ Hemoglobin sau 1 và 3 tháng điều trị sau đó cứ 3 tháng một lần trong suốt quá trình điều trị. Nếu giảm rõ rệt nồng độ hemoglobin, cần đánh giá thêm để xác định nguyên nhân và nhu cầu về trị liệu đặc hiệu.
Không nên dùng Bosentan ở những bệnh nhân hạ huyết áp. Mặc dù không có bằng chứng về sự hồi ứng cấp tính sau khi ngưng Bosentan, để tránh khả năng xấu đi về lâm sàng, nên giảm liều từ từ.
Nếu các dấu hiệu của phù phổi xảy ra khi dùng Bosentan, cần xem xét khả năng có bệnh tắc tĩnh mạch phổi kết hợp và phải ngưng dùng bosentan.
Thận trọng lựa chọn liều đối với bệnh nhân cao tuổi, xét đến tần số cao giảm chức năng gan, thận hoặc tim, các bệnh mắc đồng thời hoặc điều trị với các thuốc khác.
Bosentan và những thuốc đối kháng thụ thể Endothelin gây quái thai ở chuột và không nên dùng cho phụ nữ mang thai hay phụ nữ có khả năng sinh đẻ nhưng không sử dụng phương pháp tranh thai tin cậy. Các biện pháp tránh thai nội tiết có thể không đầy đủ.
Lưu ý: Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
