Thuốc điều trị loãng xương Rocaltrol 0.25mcg

– Chứng loãng xương sau mãn kinh.

– Loạn dưỡng xương do thận ở những bệnh nhân bị suy thận mạn, đặc biệt những người này đang thẩm phân máu.

– Thiểu năng tuyến cận giáp trạng sau phẫu thuật.

– Thiểu năng tuyến cận giáp trạng tự phát.

– Thiểu năng giả tuyến cận giáp.

– Còi xương phụ thuộc vitamin D.

– Còi xương kháng vitamin D và giảm phosphat/máu.

Liều lượng Rocaltrol tối ưu hàng ngay cần xác định cẩn thận cho từng người bệnh dựa vào hàm lượng can xi trong huyết thanh. Cần khởi đầu điều trị Rocaltrol với liều càng thấp càng tốt và không nên tăng liều khi chưa theo dõi cẩn thận lượng can xi huyết thanh (xem phần Theo dõi bệnh nhân).

Điều tiên quyết cho hiệu lực tối ưu của Rocaltrol là lượng can xi đưa vào phải đủ nhưng không quá mức khi bắt đầu điều trị. Việc bổ sung can xi có thể cần thiết và nên theo các hướng dẫn điều trị tại địa phương. Do được cải thiện sự hấp thu can xi ở dạ dày ruột nên một số người bệnh dùng Rocaltrol có thể duy trì việc đưa vào một lượng can xi thấp hơn. Người bệnh nào có nguy cơ tăng can xi-máu, thì phải dùng can xi liều thấp và không được dùng can xi bổ sung.

Theo dõi bệnh nhân

Trong quá trình điều trị ổn định với Rocaltrol, cần kiểm tra hàm lượng can xi trong huyết thanh ít nhất hai tuần một lần. Khi đã xác định được liều Rocaltrol tối ưu, vẫn cần kiểm tra hàm lượng can xi huyết thanh hàng tháng (hoặc theo chỉ định dưới đây cho từng bệnh nhân). Lấy máu để đo can xi huyết thanh không được dùng ga rô.

Ngay khi hàm lượng can xi huyết thanh tăng đến 1mg/100ml (250µmol/l) trên mức bình thường (9 – 11mg/100ml hoặc 2250 – 2750µmol/l) hoặc creatinine huyết thanh tăng đến > 120µmol/l, thì cần giảm liều Rocaltrol hoặc ngừng điều trị hoàn toàn cho đến khi bảo đảm lượng can xi máu trở về bình thường.

Trong thời kỳ bị tăng calci-máu, cần xác định hàm lượng can xi và phosphat trong huyết thanh hàng ngày. Khi đã đạt mức hàm lượng bình thường, có thể tiếp tục dùng Rocaltrol với liều hàng ngày 0.25µg thấp hơn liều trước đã dùng. Cũng cần xác định lượng can xi đưa vào hàng ngày qua thức ăn và điều chỉnh lượng can xi đưa vao khi cần thiết.

HƯỚNG DẪN LIỀU DÙNG ĐẶC BIỆT

Chứng loãng xương sau mãn kinh

Liều khuyến cáo Rocaltrol là mỗi lần 0.25µg, dùng 2 lần trong 1 ngày.

Cần xác định hàm lượng can xi và creatinine huyết thạnh sau 1 tuần, 3 và 6 tháng và sau đó 6 tháng kiểm tra một lần.

Loạn dưỡng xương do thận (ở những bệnh nhân có thẩm phân máu)

Liều khởi đầu hàng ngày là 0.25µg. Ở người bệnh chỉ có giảm nhẹ can xi máu hoặc vẫn còn hàm lượng can xi máu bình thường, thì liều 0.25µg trong mỗi ngày sau là đủ. Nếu không có đáp ứng tốt về các thông số hóa sinh và những biểu hiện lâm sàng của bệnh vẫn còn sau 2 – 4 tuần dùng thuốc, thì có thể tăng liều thêm 0. 25µg/24 giờ cách nhau 2 – 4 tuần. Trong thời gian đó, cần xác định hàm lượng can xi trong huyết thanh ít nhất hai lần mỗi tuần. Nhiều người bệnh có đáp ứng tốt với liều 0.5 – 1,0µg/ngày. Điều trị ban đầu bằng Rocaltrol với liều uống 0.1µg/kg/tuần, chia thành hai hoặc ba liều bằng nhau uống vào ban đêm được thấy là có hiệu quả ngay cả với bệnh nhân không điều trị liên tục. Không được vượt quá tổng liều lượng tối đa là 12µg một tuần.

Thiểu năng tuyến cận giáp và còi xương

Liều khuyến cao lúc khởi đầu là 0,25µg Rocaltrol/ngày, uống vào buổi sáng. Nếu không có đáp ứng tốt về các thông số hóa sinh hoặc những biểu hiện lâm sàng chưa được cải thiện, thì có thể tăng liều sau 2 – 4 tuần. Trong thời gian đó, cần xác định hàm lượng cạn xi trong huyết thanh ít nhất hai lần mỗi tuần. Nếu thấy tăng can xi huyết, cần ngay lập tức ngừng dùng Rocaltrol cho đến khi mức can xi huyết trở lại bình thường, cần xem xét kỹ để giảm lượng can xi hấp thu vào cơ thể qua thức ăn hàng ngày.

Thỉnh thoảng có gặp giảm hấp thu ở người bệnh thiểu năng tuyến cận giáp; vì vậy, có khi cần dùng liều Rocaltrol cao hơn.

Nếu thầy thuốc quyết định dùng Rocaltrol cho người mang thai mà lại có thiểu năng tuyến cận giáp, thì cần tăng liều trong nửa sau của thời kỳ mang thai, sau đó giảm liều sau khi sinh nở và trong thời kỳ cho con bú.

Ngưòi cao tuổi

Không có thay đổi liều lượng ở người cao tuổi. Cần luôn nhắc nhở theo dõi hàm lượng can xi và creatinine trong huyết thanh.

Bệnh nhi

Hiệu quả và tính an toàn của viên nang calcitriol trên trẻ em chưa được khảo sát đầy đủ để có khuyến cáo về liều dùng.

Chống chỉ định dùng Rocaltrol trong mọi bệnh có kèm tăng can xi huyết.

Chống chỉ định dùng Rocaltrol ở người đã có tăng mẫn cảm với Calcitriol (hoặc với những thuốc cùng loại) và với tá dược của thuốc này.

Chống chỉ định dùng Rocaltrol, nếu thấy người bệnh có ngộ độc vitamin D.

Có tương quan chặt giữa điều trị bằng calcitriol với sự phát triển của tăng can xi máu. Sự tăng đột ngột lượng can xi đưa vào như hậu quả của sự thay đổi chế độ ăn (như tăng tiêu thụ thực phẩm hàng ngày) hoặc sự đưa vào không có kiểm soát các chế phẩm chứa can xi có thể gây nên tăng can xi máu. Người bệnh và gia đình họ cần được hướng dẫn là tôn trọng triệt để chế độ dinh dưỡng và coi là điều lệnh, và họ cần được hướng dẫn làm sao phát hiện được các triệu chứng tăng can xi máu. Càng sớm càng tốt, ngay khi hàm lượng can xi trong huyết thanh tăng tới 1mg/100ml (250µmol/l) trên mức bình thường (9 – 11mg/100ml hoặc 2250 – 2750µmol/l) hoặc creatinine/huyết thanh tăng tới > 120µmol/l, thì cần ngừng ngay Rocaltrol cho đến khi đã bảo đảm can xi máu trơ về mức bình thường (xin đọc phần “Liều lượng và cách dùng” ). Ở người bệnh bất động, như người vừa qua phẫu thuật, dễ có nguy cơ tăng canxi-máu. Calcitriol làm tăng phosphate vô cơ trong huyết thanh. Trong khi điều này là mong muốn ở người bệnh giảm phosphate máu, thì cần thận trọng với người suy thận, do có nguy cơ vôi hóa lạc chỗ. Trong những trường hợp trên, cần giữ vững hàm lượng phosphat trong huyết tương ở mức bình thường (2 – 5mg/100ml hoặc 0,65 – 1,62mmol/l) bằng cách uống các thuốc gắn phosphat và chế độ ăn giảm phosphat.

Lượng calcium với phosphate (Ca x P) không được vượt quá 70mg2/dl2.

Người bị bệnh còi xương do kháng vitamin D (giảm phosphate máu có tính gia đình) mà lại dùng Rocaltrol, thì cần tiếp tục uống phosphate. Tuy nhiên, cần tính đến khả năng có thể kích thích hấp thụ phosphat ở ruột nhờ dùng Rocaltrol bởi vì nó có thể làm thay đổi nhu cầu bổ sung phosphat. Vì calcitriol là chất chuyển hóa có hiệu lực nhất của vitamin D, nên không dùng chế phẩm nào chứa vitamin D trong thòi gian điều trị bằng Rocaltrol từ đó bảo đảm tránh phát triển sự tăng vitamin D máu. Nếu người bệnh bị chuyển dùng từ ergopalciferol (vitamin D2) sang calcitriol, cần phải mất nhiều tháng để giữ hàm lượng ergocalciferol trong máu để trở về những giá trị cơ bản (xin đọc phần Quá liều).

Người bệnh có chức năng thận bình thường mà lại dùng Rocaltrol, cần phải tránh mất nước, cần duy trì sự cung cấp dịch thích hợp.

Thử nghiệm lâm sàng

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây phản ánh kinh nghiệm từ các nghiên cứu khảo sát của Rocaltrol, và kinh nghiệm sau tiếp thị.

Tác dụng không mong muốn được báo cáo nhiều nhất là tăng caici máu.

Các tác dụng không mong muốn (ADR) được liệt kê trong Bảng 1 được trình theo hệ cơ quan và tần suất, được xác định bằng cách sử dụng quy ước sau đây: Rất thường gặp (> 1/10), thường gặp (> 1/100 đến < 1/10), không thường gặp (>1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (> 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (<1/10.000); không biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác động không mong muốn được thể hiện theo thứ tự mức độ giảm dần.

Bảng 1 Tổng kết các ADR xuất hiện trên các bệnh nhân dùng Rocaltrol (calcitriol)

Vì calcitriol có thời gian bán thải ngắn, nên những nghiên cứu về dược động học cho thấy can xi-huyết có thể trở lại bình thường sau khi ngừng thuốc vài ngày hoặc sau khi giảm liều, trở lại bình thường còn nhanh hơn khi ngộ độc các chế phẩm vitamin D3. Dùng calcitriol dài ngày có thể gặp các triệu chứng ngoại ý như yếu cơ, giảm cân, rối loạn thị giác, khát do sốt, khát nhiều, tiểu nhiều, mất nước, vô cảm, chậm phát triển và nhiễm trùng tiểu. Vì rằng calcitriol có hoạt tính vitamin D, nên những phản ứng có hại nếu gặp cũng tương tự như khi dùng liều cao vitamin D, ví dụ hội chứng tăng can xi-máu hoặc ngộ độc can xi (tùy thuộc vào độ nghiêm trọng và sự kéo dài tăng can xi máu) (xem phần Liều lượng và cách dùng và phần Cảnh báo và Thận trọng khi dùng). Những triệu chứng cấp tính có thể gặp là giảm sự thèm ăn, nhức đầu buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc đau bụng trên và táo bón.

Nếu đồng thời có tăng can xi máu và tăng phosphat máu (> 6 mg/100ml hoặc 1.9mmol/l), có thể gặp chứng lắng đọng vôi và có thể nhận thấy qua chụp X quang.

Một số phản ứng dị ứng có thể xảy ra ở những người nhạy cảm (gồm phát ban, ban đỏ, ngứa và nổi mày đay).

Những bất thường trong xét nghiệm cận lâm sàng

Ở người bệnh có chức năng thận bình thường, sự tăng can xi máu mãn tính cũng kèm một sự tăng creatinin máu.

Kinh nghiệm sau khi thuốc được lưu hành

Những phản ứng ghi nhận được từ việc sử dụng Rocaltrol trong suốt hơn 15 năm qua với tất cả các chỉ định và rất thấp, bao gồm cả tăng can xi huyết, xảy ra với tỷ lệ 0.001% hoặc thấp hơn.

Những chỉ dẫn về dinh dưỡng, đặc biệt là có liên quan đến bổ sung can xi cần được theo dõi kỹ và tránh dùng không có kiểm soát các chế phẩm chứa can xi.

Phối hợp với các thuốc lợi niệu nhóm thiazide làm tăng rủi ro tăng can xi máu. Liều lượng calcitriol cần cân nhắc ở người đang điều trị bằng digitalis, vì sự tăng can xi máu ở những người bệnh này có thể gây loạn nhịp tim (xin đọc phần Cảnh báo và Thận trọng khi dùng).

Có tương quan về tác dụng đối kháng giữa các dẫn xuất của vitamin D làm tăng hấp thu can xi, với các corticosteroid làm giảm hấp thu can xi.

Những thuốc chứa magiê (như các thuốc kháng acid) có thể gây tăng magiê máu và do đó không được dùng các thuốc này khi đang điều trị với Rocaltrol ở người có bệnh thận mạn tính cần thẩm phân. Vì Rocaltrol cũng có tác dụng làm tăng chuyển vận phosphat qua ruột, qua thận và xương, nên cần điều chỉnh liều lượng các chất gắn phosphat dựa vào nồng độ phosphat trong huyết thanh (giá trị bình thường la 2 – 5mg/100ml hoặc 0.65 – 1.62mmol/l). Người bệnh còi xương kháng vitamin D (giảm phosphate-máu có tính gia đình) cần tiếp tục uống phosphate. Tuy nhiên, cần tính đến khả năng của calcitriol có thể kích thích hấp thụ phosphat ở ruột, vì tác dụng này có thể thay đổi nhu cầu về bổ sung phosphat. Các chất khử axit mật bao gồm cholestyramine và sevelamer có thể làm giảm sự hấp thu các vitamin tan trong dầu mỡ và vì vậy có thể cản trở sự hấp thu calcitriol qua ruột.

Căn cứ theo những thông tin dược lực học cơ bản trong những báo cáo về tác dụng phụ khi dùng Rocaltrol, thì chế phẩm này là an toàn và không gây ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Có thai

Khi dùng các liều gần liều gây chết của Vitamin D cho thỏ mẹ mang thai đã gây hẹp lỗ động mạch chủ trên van cho thai. Chưa có chứng cớ là vitamin D gây dị dạng ở thai người, ngay cả với liều rất cao. Chỉ dùng Rocaltrol khi mang thai, khi đã cân nhắc lợi ích và tác hại đối với thai nhi.

Cho con bú

Có thể calcitriol ngoại sinh bài tiết qua sữa mẹ. Vì rằng nguy cơ tăng can xi máu ở mẹ và những phản ứng có hại của Rocaltrol cho những trẻ bú sữa mẹ người mẹ có thể cho con bú khi dùng Rocaltrol, miễn là cần theo dõi chặt hàm lượng can xi huyết thanh ở cả mẹ và con.

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Dung dịch ổn định được trong 6 tuần sau khi mở lọ thuốc.

Viên nang trong vỉ: Không bảo quản ở nhiệt độ trên 25°C, giữ thuốc trong hộp nguyên và giữ vỉ thuốc trong hộp nhằm tránh ẩm và ánh sáng trực tiếp.

Viên nang trong lọ: Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30°C, giữ thuốc trong hộp nguyên và lọ thuốc cần được đóng chặt nhằm tránh ẩm và ánh sáng trực tiếp.

Không dùng thuốc khi quá thời hạn sử dụng (EXP) ghi trên vỏ hộp.

Điều trị sự tăng can xi-máu không có triệu chứng (xin đọc phần Liều lượng và cách dùng). Vì calcitriol là dẫn xuất của vitamin D, nên các triệu chứng quá liều cũng giống như ở quá liều vitamin D. Sử dụng đồng thời liều cao can xi và phosphat cùng với Rocaltrol cũng làm tăng những triệu chứng ngộ độc tương tự. Lượng can xi trong huyết thanh nhân với phosphat (Ca X P) không được vượt quá 70mg2/dl2. Hàm lượng cao can xi trong dịch thẩm tách cũng góp phần vào sự phát triển tăng can xi máu.

Các triệu chứng ngộ độc vitamin D cấp tính: chán ăn, nhức đầu, nôn, táo bón.

Các triệu chứng ngộ độc mạn tính: loạn dưỡng (yếu mệt, sụt cân) rối loạn giác quan, có thể sốt kèm theo khát, đái nhiều, mất nước, vô cảm, ngừng lớn và nhiễm khuẩn đường tiết niệu. Sau đó xảy ra tăng can xi máu cùng với sự vôi hóa di căn của vỏ thận, cơ tim, phổi và tụy tạng.

Những biện pháp sau đây thường đươc áp dụng khi quá liều: rửa ngay dạ dày, gây nôn để phòng hấp thu thêm calcitriol. Uống dầu parafin để tẩy ruột. Nên xác định hàm lượng canxi huyết thanh một cách đều đặn. Nếu hàm lượng can xi vẫn cao trong huyết thanh, có thể dùng phosphate và corticosteroid và dùng các biện pháp dẫn tới lợi niệu.

Cơ chế hoạt động

Calcitrol là dạng hoạt động mạnh nhất đã biết của vitamin D3 trong việc kích thích vận chuyển canxi ở ruột.

Các tác động sinh học của calcitriol có được thông qua trung gian thụ thể vitamin D, một thụ thể hormone ở nhân biểu lộ trong hầu hết các loại tế bào và hoạt động như một yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử liên kết với các vị trí DNA cụ thể để thay đổi sự biểu hiện của gen mục tiêu.

Can xi được chuyển hóa chính qua hai bộ phận là ruột và xương.

Một protein gắn kết thụ thể của calcitriol có trong ruột người. Có những bằng chứng bổ sung cho thấy có thể calcitriol cũng hoạt động ở thận và màng tuyến cận giáp. Ở chuột bị u rê huyết cấp tính, calcitriol đa cho thấy vai trò kích thích hấp thu can xi tại ruột.

Thận của bệnh nhân bị u rê huyết không thể tổng hợp calcitriol một cách hợp lý, hóc môn hoạt tính hình thành từ tiền vitamin D. Giảm can xi máu và cường cận giáp thứ phát là nguyên nhân chính gây bệnh chuyên hóa xương ở người bệnh thận. Tuy nhiên, những chất độc hại khác đối với xương tích lũy trong u rê huyết (ví dụ: nhôm) cũng có thể là một trong những nguyên nhân gây bệnh.

Lợi ích của Rocaltrol trong loạn dưỡng xương do bệnh thận là việc cải thiện được tình trạng giảm can xi máu và cường giáp trạng thứ phát. Chưa có bằng chứng chắc chắn về việc Rocaltrol có đem lại những tác động độc lập có lợi khác hay không.

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG / HIỆU QUẢ

Calcitriol là một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính quan trọng nhất của vitamin D3. Thông thường, được tạo ra ở thận từ tiền chất là 25-hydroxycholecalciferol (25 -HCC). Được sản xuất hàng ngày về mặt sinh lý là 0.5 – 1.0µg và có phần cao hơn trong những thơi kỳ tăng tổng hợp xương (như tuổi đang lớn hoặc khi mang thai). Calcitriol giúp tăng hấp thu can xi ở ruột và điều hòa sự khoáng hóa xương. Tác dụng dược lý của một liều duy nhất calcitriol kéo dài khoảng 3 – 5 ngày. Vai trò chủ yếu của calcitriol trong điều hòa sự hằng định can xi nội môi, gồm cả tác dụng kích thích hoạt tính tạo cột bào ở bộ xương đã tạo ra căn cứ dược lý vững chắc cho tác dụng điều trị chứng loãng xương.

Ở người bệnh có suy thận rõ, sự tổng hợp calcitriol nội sinh bị hạn chế và thậm chí ngừng tổng hợp hoàn toàn. Sự thiếu hụt đó đóng vai trò chủ yếu trong việc phát triển bệnh loãng xương do thận. Ở người bệnh có loạn dưỡng xương do thận, uống Rocaltrol sẽ giúp cho sự hấp thu can xi ở thận trở về bình thường, điều chỉnh sự giảm can xi/máu, làm tăng nồng độ phosphatase kiềm và hormon cận giáp trạng trong huyết thanh. Thuốc cũng làm giảm đau xương đau cơ và điều chỉnh những hư hỏng về mô học gặp phải trong viêm xương xơ hóa hoặc trong các sai sót khác về sự khoáng hóa xương.

Ở người bệnh bị thiểu năng cận giáp trạng sau phẫu thuật, thiểu năng cận giáp trạng tự phát và thiểu năng cận giáp trạng giả, giảm can xi máu, thì những biểu hiện lâm sàng của các bệnh trên sẽ được giảm nhẹ sau khi dùng Rocaltrol.

Ở người bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D, thì hàm lựợng calcitriol trong huyết thanh sẽ giảm hoặc mất hẳn. Vì sự tạo thành calcitriol nội sinh trong thận không đủ, nên Rocaltrol coi như phương tiện điều trị thay thế. Ở người bệnh còi xương kháng với vitamin D và giảm phosphat máu và có hàm lượng calcitriol giảm trong huyết tương, thì dùng Rocaltrol sẽ làm giảm sự thải trừ phosphat và kết hợp với dùng phosphat, sẽ giúp cho sự phát triển xương trở lại bình thường.

Ở người bệnh có các thể loại khác nhau về còi xương, ví dụ còi xương liên quan tới viêm gan lúc mới sinh, hẹp ống mật, bệnh loạn dưỡng cystin, thiếu hụt can xi và vitamin D trong khẩu phần, thì điều trị với Rolcaltrol cũng có ích lợi.

Hấp thu

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 2 – 6 giờ sau khi uống một liều duy nhất 0.25 – 1.0µg Rocaltrol.

Phân phối

Trọng khi vận chuyển trong máu, calcitriol và những chất chuyển hóa khác của vitamin D sẽ kết hợp với những protein đặc hiệu của huyết tương.

Chuyển hóa

Calcitriol bị hydroxy hóa và oxy hóa trong thận và gan bởi một isoenzyme chuyên biệt cytochrome P450; CYP24A1. Đã xác định được nhiều chất chuyển hóa với những mức độ hoạt tính khác nhau của vitamin D.

Thải trừ

Thời gian bán thải của calcitriol trong huyết tương trong khoảng 5 đến 8 giờ. Động học thải trừ và hấp thu calcitriol vẫn duy trì tuyến tính trong một phạm vi liều rất rộng lên đến 165µg_liều đơn đường uống. Tác dụng dược lý của liều đơn calcitriol kéo dài khoảng 4 ngày. Calcitriol bài tiết qua mật và có lẽ theo chu trình gan ruột.

Dược động học ở một số nhóm bệnh nhân đặc biệt

Ở người bệnh có hội chứng hư thận hoặc ở người trải qua thẩm phân lọc máu, hàm lượng calcitriol giảm trong huyết thanh và thời gian để đạt hàm lượng đỉnh cũng kéo dài.

Nghiên cứu độc tính bán trường diễn ở chuột và chó cho thấy liều uống calcitriol 20ng/kg/ngày (gấp đôi liều thường dùng cho người) trong 6 tháng không gây ra tác dụng phụ hoặc tác dụng rất nhỏ. Liều lượng 80ng/kg/ngày (gấp 8 lần liều dùng cho người) trong 6 tháng sẽ gây ra tác dụng phụ ở mức vừa; thay đổi thường hay thấy trước tiên là kéo dài tăng can xi máu.