Thuốc trị tiểu đường Glucophage XR 750mg

Điều trị đái tháo đường týp 2 ở người lớn, đặc biệt ở bệnh nhân quá cân, khi chế độ ăn kiêng và tập thể dục đơn thuần không hiệu quả trong kiểm soát đường huyết. Glucophage XR có thể được dùng như đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc trị đái tháo đường đường uống khác hoặc với insulin.

Đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc trị đái tháo đường đường uống khác

– Glucophage XR 750mg được dùng để điều trị duy trì cho những bệnh nhân đang được điều trị với metformin (dạng phóng thích tức thì hoặc phóng thích kéo dài).

– Liều lượng của Glucophage XR 750mg nên tương đương với liều dùng hằng ngày của metformin (dạng phóng thích tức thì hoặc phóng thích kéo dài), tối đa là 1500mg uống vào bữa ăn tối.

– Sau 10 – 15 ngày, nên kiểm tra sự tương thích về liều lượng của Glucophage XR 750 dựa trên việc đo lượng đường huyết.

Phối hợp với insulin

Những bệnh nhân đã được điều trị metformin phối hợp với insulin, liều lượng của Glucophage XR 750 nên tương đương với liều dùng hằng ngày của metformin, tối đa 1500mg uống vào bữa ăn tối, trong khi liều lượng của insulin được điều chỉnh dựa trên việc đo lượng đường huyết.

Người lớn tuổi

Vi tiềm tàng khả năng giảm chức năng thận ở những đối tượng người lớn tuổi, liều dùng của metformin hydrochloride nên được điều chỉnh dựa vào chức năng thận. Cần thường xuyên đánh giá chức năng thận.

Trẻ em

Do không có dữ liệu, không nên dùng Glucophage XR cho trẻ em.

Mẫn cảm với metformin hydrochloride hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc

Đái tháo đường nhiễm toan thể ceton, tiền hôn mê đái tháo đường.

Suy thận hoặc rối lọan chức năng thận (độ thanh thải creatinin < 60ml/phút)

Các trường hợp cấp tính có khả năng làm thay đổi chức năng thận như: mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc, tiêm tĩnh mạch các chất cản quang có chứa iod.

Các bệnh cấp tính hoặc mạn tính có thể gây giảm oxy mô như: suy hô hấp hoặc suy tim, cơn nhồi máu cơ tim gần đây, sốc.

Suy gan, nhiễm độc rượu cấp tính, chứng nghiện rượu.

Nhiễm toan acid lactic:

Hiếm khi nhiễm toan lactic nhưng là biến chứng về chuyển hóa nghiêm trọng (tỷ lệ tử vong cao khi không điều trị kịp thời) có thể xảy ra do sự tích lũy metformin. Những ca nhiễm toan acid lactic được báo cáo ở những bệnh nhân dùng metformin hydrochloride xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân đái tháo đường bị suy thận. Tần suất nhiễm toan acid lactic có thể và nên được giảm thiểu bằng cách đánh giá các yếu tố nguy cơ khác có liên quan như đái tháo đường kém kiểm soát, đa ceton, nhịn đói kéo dài, dùng quá mức thức uống có chứa cồn, suy gan và bất cứ các trường hợp nào liên quan đến việc giảm oxy mô.

Chẩn đoán:

Nhiễm toan acid lactic được đặc trưng bởi chứng khó thở do nhiêm acid, đau bụng, hạ thân nhiệt và sau đó là hôn mê. Các kết quả xét nghiệm chẩn đoán là giảm pH máu, nồng độ lactate huyết tương trên 5 mmol/lít, và sự tăng chênh lệch anion và tăng tỷ lệ lactate/ pyruvate. Nếu nghi ngờ bị nhiễm toan acid lactic, phải ngưng dùng metformin và lập tức đưa bệnh nhân vào bệnh viện.

Chức năng thận:

Vì metformin được bài tiết qua thận, độ thanh thải creatinin (có thể uớc lượng được bằng cách dùng công thức Cockeroft – Gault) và/hoặc nồng độ creatinin huyết thanh nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị và một cách đều đặn sau đó:

– Ít nhất là hằng năm ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

– Ít nhất 2 – 4 lần một năm ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trong giới hạn bình thường và ở đối tượng người lớn tuổi.

Suy giảm chức năng thận ở đối tượng người lớn tuổi thường gặp và không có triệu chứng. Cảnh báo đặc biệt nên thực hiện ở những trường hợp mà chức năng thận có thể bị suy giảm, ví dụ như khi bắt đầu điều trị cao huyết áp hoặc thuốc lợi tiểu và khi bắt đầu trị liệu với các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID).

Các chất cản quang có chứa iod

Tiêm tĩnh mạch các chất cản quang có chứa iod trong các nghiên cứu về tia X có thể dẫn tới suy thận, nên ngưng sử dụng metformin trước, hay ngay tại thời điểm xét nghiệm và không được dừng lại cho tới 48 giờ sau đó, chỉ sau khi chức năng thận được đánh giá là trở lại bình thường.

Phẫu thuật

Nên ngưng dùng metformin hydrochloride 48 giờ trước khi phẫu thuật có chọn lọc với gây mê tổng quát và không nên dừng lại cho tới 48 giờ sau đó.

Cảnh báo khác

– Tất cả bệnh nhân nên tiếp tục chế độ ăn kiêng với sự phân bổ một cách điều độ lượng tinh bột ăn vào trong ngày. Những bệnh nhân quá cân nên tiếp tục chế độ ăn hạn chế năng lượng.

– Thực hiện đều đặn các xét nghiệm thông thường để theo dõi bệnh đái tháo đường.

– Dùng metformin hydrochloride đơn trị liệu thường không gây hạ đường huyết, mặc dù vậy nên thận trọng khi sử dụng chung metformin với insulin hay sulfonylureas.

– Vỏ thuốc có thể xuất hiện trong phân. Nên thông báo cho bệnh nhân biết đó là bình thường.

Các dữ liệu trong quá trình hậu mại và trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát, báo cáo về phản ứng phụ ở những bệnh nhân được điều trị với Glucophage XR tương tự về loại phản ứng và mức độ nghiêm trọng như khi điều trị với Glucophage phóng thích tức thì.

Các phản ứng không mong muốn sau có thể xảy ra khi sử dụng metformin:

Tần suất được định nghĩa như sau: rất thường: >1/10; thường: >1/100, < 1/10; không thường: >1/1000, < 1/100; hiếm: >1/10000, < 1/1000; rất hiếm: < 1/10000 và các báo cáo đơn độc.

Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa

Rất hiếm: Giảm hấp thu vitamin B12 với việc giảm nồng độ trong huyết thanh trong suốt thời gian dài sử dụng metformin. Cân nhắc nguyên nhân gây bệnh nếu bệnh nhân bị mắc bệnh thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ.

Rất hiếm: nhiễm toan acid lactic.

Rối loạn hệ thần kinh

Thường: rối loạn vị giác.

Rối loạn tiêu hóa.

Rất thường: các rối loạn dạ dày ruột như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng và chán ăn. Các tác dụng ngoại ý này xảy ra thường xuyên hơn trong giai đoạn bắt đầu điều trị và thường tự khỏi trong hầu hết các trường hợp. Sự tăng liều chậm cũng có thể cải thiện khả năng dung nạp đường tiêu hóa.

RốI loạn gan mật

Các báo cáo đơn độc: bất thường các xét nghiệm chức năng gan hoặc viêm gan và hồi phục khi ngưng dùng metformin.

Rối loạn da và mở dưới da

Rất hiếm: các phản ứng trên da như ban đỏ, ngứa, mày đay.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc

Kết hợp không khuyên dùng.

Rượu: Ngộ độc cấp tính làm tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic, đặc biệt trong trường hợp đói hay kém dinh dưỡng, suy gan.
Tránh sử dụng cồn hoặc các chế phẩm có chứa cồn.

Các chất cản quang có chứa iod: Tiêm tĩnh mạch các chất cản quang có chứa iod có thể dẫn đến suy thận, dẫn đến việc tích tụ metformin và nguy cơ nhiễm toan acid lactic.

Nên ngưng sử dụng metformin trước đó hoặc tại thời điểm xét nghiệm và không được dùng lại cho tới 48 giờ sau đó, và chỉ sau khi chức năng thận được đánh giá là trở lại bình thường.

Các kết hợp yêu cầu thận trọng khi sử dụng.

Glucocorticoid (dùng toàn thân và tại chỗ), các chất chủ vận beta-2, và các thuốc lợi tiểu có hoạt tính tăng đường huyết nội tại.
Thông báo cho bệnh nhân và kiểm tra đường huyết thường xuyên hơn, đặc biệt khi mới bắt đầu điều trị. Nếu cần thiết, điều chỉnh liều thuốc trị đái tháo đường trong suốt thời gian điều trị với các thuốc khác và cho tới khi ngưng sử dụng.

Các thuốc ức chế men chuyển có thể làm giảm nồng độ đường huyết. Nếu cần thiết, điều chỉnh liều thuốc trị đái tháo đường trong suốt thời gian điều trị với các thuốc khác và cho tới khi ngưng sử dụng.

Bảo quản duới 30°C, tránh ẩm.

Đơn trị liệu Glucophage XR không gây hạ đường huyết và vì thế không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, khi sử dụng cùng với các thuốc trị bệnh đái tháo đường khác (sulfunylureas, insulin, repaglinide), bệnh nhân phải được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết.

Phụ nữ có thai: Đến nay, không có dữ liệu về dịch tễ học liên quan. Nghiên cứu trên động vật không thấy ảnh hưởng đến việc mang thai, bào thai hoặc sự phát triển của bào thai, quá trình sinh đẻ và sau khi sinh.

Khi bệnh nhân có kế hoạch mang thai và trong suốt thời kỳ mang thai, không dùng metformin để điều trị đái tháo đường mà phải dùng insulin để duy trì mức đường huyết càng gần với chỉ số bình thường càng tốt để giảm nguy cơ dị dạng thai nhi do chỉ số đường huyết bất thường.

Cho con bú: Metformin bài tiết qua sữa ở chuột. Dữ liệu tương tự không được thực hiện trên người và vì vậy, tùy vào tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ, có thể quyết định ngưng cho con bú hoặc ngưng dùng metformin.

3 năm kể từ ngày sản xuất.

Không nhận thấy hạ đường huyết khi sử dụng metformin hydrochloride với liều lên đến 85 g, mặc dù có xảy ra nhiễm toan acid lactic. Sử dụng quá liều metformin hoặc tồn tại đồng thời những yếu tố nguy cơ có thể gây nhiễm toan acid lactic. Nhiễm toan acid lactic là một trường hợp cấp cứu y khoa phải được điều trị tại bệnh viện. Phương thức hiệu quả nhất để loại bỏ lactate và metformin là thẩm phân máu.

Thuốc trị đái tháo đường đường uống.

(A10BA02: Đường dạ dày ruột và chuyển hóa).

Metformin là một biguanide có tác dụng chống tăng đường huyết, làm giảm đường huyết cơ bản và sau khi ăn. Metformin không kích thích tiết insulin, và vì thế không gây hạ đường huyết.

Metformin hoạt động qua 3 cơ chế:

– Giảm sản xuất glucose ở gan bằng cách ức chế tân tạo đường và phân hủy glycogen.

– Tại cơ, gia tăng sự nhạy cảm của insulin, cải thiện việc sử dụng glucose ở ngoại biên.

– Làm chậm hấp thu glucose ở ruột

Metformin kích thích sự tổng họp glycogen ở tế bào bằng cách tác động lên men glycogen synthase.

Metformin gia tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất vận chuyển glucose qua màng (GLUT).

Ở người, ngoài tác dụng điều trị đái tháo đường, metformin phóng thích tức thì còn tác động lợi cho sự chuyển hóa lipid. Điều này đã được chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát trung và dài hạn ở các liều điều trị: metformin làm giảm cholesterol toàn phần, cholesterol tỷ trọng thấp (LDLcholesterol) và triglyceride. Không nhận thấy tác dụng tương tự đối với viên phóng thích kéo dài, có thể là do uống vào buổi tối và có thể xảy ra tăng triglyceride.

Hiệu quả lâm sàng

Nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu (UKPDS) đã chứng minh hiệu quả lâu dài trong việc kiểm soát đường huyết tích cực ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 quá cân được điều trị với metformin phóng thích tức thì như liệu pháp điều trị khởi đầu sau khi thất bại với chế độ ăn kiêng cho thấy:

– Giảm có ý nghĩa nguy cơ tuyệt đối các biến chứng liên quan đến bệnh đái tháo đường ở nhóm dùng metfomin (29,8 ca bệnh/1000 bệnh nhân – năm) so với nhóm ăn kiêng (43,3 ca bệnh/1000 bệnh nhân – năm), p = 0,0023, so với nhóm phối hợp sulfonylurea và nhóm insulin đơn trị (40,1 ca bênh/1000 bệnh nhân – năm), p = 0,0034.

– Giảm có ý nghĩa nguy cơ tuyệt đối của tỉ lệ tử vong liên quan đến bệnh đái tháo đường: vài nhóm metformin hydrochloride là 7,5 ca bệnh/1000 bệnh nhân-năm, nhóm chỉ ăn kiêng là 12,7 ca bênh/1000 bệnh nhân-năm, p = 0,017.

– Giảm có ý nghĩa nguy cơ tuyệt đối của tỉ lệ tử vong toàn bộ: với nhóm metformin hydrochloride là 13,5 ca bệnh/1000 bệnh nhân-năm đối với nhóm ăn kiêng là 20,6 ca bệnh/1000 bệnh nhân – năm(p = 0,011), và đối với nhóm phối hợp sulfonylurea và nhóm insulin đơn trị là 18,9 ca bệnh/1000 bệnh nhân – năm (p = 0,021);

– Giảm có ý nghĩa nguy cơ tuyệt đối bệnh nhồi máu cơ tim: ở nhóm metformin hydrochloride là 11 ca bệnh/1000 bệnh nhân – năm, nhóm chỉ ăn kiêng là 18 ca bệnh/1000 bệnh nhân – năm (p = 0,01).

Khi sử dụng metformin kết hợp với sulfonylurea như phương thức trị liệu hàng 2, lợi ích về hiệu quả lâm sàng chưa đuợc chứng minh.

Đối với bệnh đái tháo đường týp 1, việc kết hợp metformin hydrochloride và insulin được thực hiện trên những bệnh nhân có chọn lọc nhưng hiệu quả lâm sàng của kết hợp này chưa chính thức được thừa nhận.

Hấp thu

Sau khi uống liều đơn 1500mg GlucophageXR 750 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình đạt được trong vòng 5 giờ, khoảng từ 4 – 12 giờ, là 1193ng/ml.

Với chỉ số Cmax và AUC ở người khỏe mạnh ở trạng thái no và đói, Glucophage XR 750 mg cho thấy có tương đương sinh học với Glucophage XR 500 mg, liều 1500mg.

Sản phẩm có sự tương đương sinh học cho thấy các đặc tính sau:

Ở giai đoạn ổn định, tương tự như viên phóng thích tức thì, Cmax và AUC tăng không tuyến tính với liều dùng. Sau khi uống liều 2000mg metformin viên phóng thích kéo dài, AUC quan sát được tương tự như khi uống 1000mg metformin, viên phóng thích tức thì 02 lần/ngày.

Sự biến thiên Cmax và AUC của từng cá thể đối với metformin viên phóng thích kéo dài tương đương khi quan sát với metformin viên phóng thích tức thì.

Khi uống viên phóng thích kéo dài lúc đói, AUC giảm 30% (cả Cmax và Tmax đều không bị ảnh hưởng).

Độ hấp thu trung bình của metformin từ công thức phóng thích kéo dài hầu như không bị thay đổi bởi thành phần thức ăn.

Không thấy có sự tích tụ thuốc sau khi dùng liều lặp lại lên đến 2000mg metformin hydrochloride viên phóng thích kéo dài.

Phân bố

Liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Metformine phân chia vào trong hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện với khoảng thời gian xấp xỉ nhau. Tế bào hồng cầu gần như đại diện cho ngăn phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình từ 63 – 276l .

Chuyển hoá

Metformin được bài tiết dưới dạng không đổi ở nước tiểu. Không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người.

Đào thải

Độ thanh thải của metformin > 400ml/ phút, cho thấy metformin được đào thải qua sự lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống thuốc, thời gian bán thải khả kiến khoảng 6,5 giờ.

Khi chức năng thận bị suy giảm, sự thanh thải ở thận giảm theo tỉ lệ của creatinine và vì thế kéo dài thời gian bán thải của metformin, dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.